二代测序技术在骨髓增生异常综合征临床诊断和治疗决策中的应用进展

doi:10.16150/j.1671-2870.2019.06.017

摘要/Abstract

关键词: 骨髓增生异常综合征, 二代测序技术, 诊断, 预后, 治疗决策, 分子诊断

中图分类号:

R551.3

杜云志, 冯菁华, 常春康. 二代测序技术在骨髓增生异常综合征临床诊断和治疗决策中的应用进展[J]. 诊断学理论与实践, 2019, 18(06): 685-671.

图/表 3

表1

表2

各突变基因及临床意义

突变基因	与MDS疾病相关的典型的突变类型和位置	发生频率	临床意义	生物学功能
TET2	无义突变、移码突变、剪切位点突变、错义突变（氨基酸1134~ 1444或1842~1921）	20%~25%	与正常核型相关,常见于CMML（40%~60%）	表观遗传学修饰
DNMT3A	无义突变、移码突变、剪切位点突变、错义突变（氨基酸R882）	12%~18%	在AML中发生频率更高	表观遗传学修饰
ASXL1	无义突变、移码突变	15%~25%	MDS的独立预后因子,与不良预后相关	表观遗传学修饰
EZH2	无义突变、移码突变	5%~10%	MDS的独立预后因子,与不良预后相关	表观遗传学修饰
SF3B1	错义突变包括E622、Y623、 R625、N626、H662、T663、K666, K700E、I704、G740、G742、D781	20%~30%	与RS增多特异性相关,特别是MDS-RS中更常见（80%）;可作为辅助诊断指标; 是独立预后因子,与预后良好相关	RNA剪切因子
SRSF2	错义突变P95	10%~15%	在CMML中更常见（40%）,与不良预后相关	RNA剪切因子
U2AF1	错义突变S34、Q157	8%~12%	与不良预后相关	RNA剪切因子
ZRSR2	无义突变、移码突变	5%~10%	与不良预后相关	RNA剪切因子
TP53	无义突变、移码突变、剪切位点突变、任意位置的错义突变, 除了P47S和P72R	8%~12%	独立预后因子,与不良预后相关。多发生于复杂核型（50%）和5q缺失（15%~20%）;可能预测复发及对来那度胺不敏感	DNA损伤和修复
STAG2	无义突变、移码突变、剪切位点突变	5%~10%	与不良预后相关	姐妹染色体结合和分离
NRAS	错义突变G12、G13、Q61	5%~10%	与不良预后相关,特别是被预测为低风险的 MDS患者;多见于CMML和JMML (~15%)	信号转导
CBL	错义突变366~420	<5%	多见于CMML (10%~20%) 及JMML （15%）	调节蛋白质降解及多个信号通路,包括RAS通路
JAK2	错义突变V617F	<5%	多见于伴RS及血小板增多的MDS或MPN, 与 SF3B1突变一起发生	信号转导
NF1	无义突变、移码突变、剪切位点突变	<5%	多见于CMML（5%~10%）及JMML （15%）	信号转导
RUNX1	无义突变、移码突变	10%~15%	独立预后因子,与不良预后相关;在少见病例中与遗传性肿瘤相关	转录因子
ETV6	无义突变、移码突变	<5%	独立预后因子,与不良预后相关;在少见病例中与遗传性肿瘤相关	转录因子
IDH1	错义突变R132	<5%	多见于AML	表观遗传学修饰
IDH2	错义突变R140Q、R172	<5%	多见于AML, 与不良预后相关	表观遗传学修饰
SETBP1	错义突变E858、T864、I865, D868、S869、G870	<5%	与疾病进展相关;多见于CMML（5%~10%）和JMML（7%）	表观遗传学修饰
PHF6	无义突变、移码突变、剪切位点突变	<5%	多见于原始细胞增多,与生存没有相关性	表观遗传学修饰
BCOR	无义突变、移码突变、剪切位点突变、错义突变N1425	<5%	与不良预后相关, 多见于CMML（5%~10%）	转录调节因子,表观遗传学修饰
STAT3	错义突变（氨基酸584~674）	<5%	发生于大颗粒淋巴细胞白血病相关的MDS, 与免疫性骨髓衰竭相关	信号转导,与JAK通路相关
PPM1D	无义突变、移码突变	~5%	与MDS治疗相关,与TP53相关的不良预后无关	DNA损伤和修复

表2

图1

参考文献 28

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技术	可检测的变异形式	定性或定量	优势	不足	灵敏度或分辨率	检测时机	报告时间（d）
二代测序	可同时检测已知和未知突变	定性或半定量	通量高,可同时检测多个位点、多种突变类型,节省样本	数据分析及报告解读较为复杂	1%~5%	初诊及治疗后	10~14
一代测序	多为已知突变,可检测点突变、小片段插入缺失以及拷贝数变异	定性	方便、快速、经济, 结果易于分析	灵敏度不高, 通量低	10%~20%	初诊	3~5
PCR	检测已知突变,包括单核苷酸变异、小片段插入或缺失、基因融合	定性或相对定量	方便、快速、经济	通量低,1个反应检测1个变异,最多不超过5个变异	0.1%	初诊、动态监测、检测微小残留病	3~5
数字PCR	检测已知突变,主要为单核苷酸变异、小片段插入或缺失或基因融合	绝对定量	高灵敏度,绝对定量	需要特殊设备, 价格高	0.01%~0.10%	动态监测,检测微小残留病	3~5
荧光原位杂交	检测已知突变,可检测大片段插入、缺失及基因融合、重排、扩增	定性	分子诊断金标准	通量低	20~100 kb	初诊	5~7
核型分析	可同时检测已知和未知染色体数目和结构变异	定性	经济,可以一次分析全基因组	分辨率低, 灵敏度低	5~10 Mb	初诊	7~14
染色体微阵列	可同时检测已知和未知突变,多用于检测拷贝数变化	定性	可以一次分析全基因组	数据分析及报告解读较为复杂	50~100 kb	初诊	10~14

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